Vurdering av sykdomsprogresjon

DMD-sykdomsforløp

Duchennes muskeldystrofi (DMD) kjennetegnes ved raskt progredierende muskelsvakhet og svinn av muskelvev, noe som forårsaker tydelige utviklingsfortyrrelser og motoriske funksjonsvansker så tidlig som ved 2 års alder. Selv om det er betydelig variasjon i progresjonshastighet avhengig av genotype, utvikler de fleste pasienter muskelkontrakturer innen 12 års alder, og gangfunksjonen går tapt, ofte etterfulgt av utvikling av ryggradskrumning (skoliose). I de påfølgende årene utvikles kardiomyopati, og respirasjonsmuskulaturen, spesielt diafragma (mellomgulvet), svekkes, noe som gjør assistert ventilasjon nødvendig.^1-3

DMD-progresjon kan inndeles i fire vanlige stadier: tidlig og sen ambulatoriske fase (estimert gjennomsnittsalder 5,5 år til 7,8 år), og tidlig og sen ikke-ambulatoriske fase, som vanligvis oppstår etter 12 år.⁴ Tidspunkt for tap av gangfunksjon, en kritisk milepæl i sykdomsforløpet, viser også betydelig variasjon både hos ubehandlede (variasjonsbredde: 8,6–10,3 år) og kortikosteroidbehandlede pasienter (variasjonsbredde: 10,0–13,4 år).⁵

Kardiale komplikasjoner som hjertesvikt og arytmier er de viktigste dødsårsakene, etterfulgt av respirasjonssvikt og infeksjoner.⁶ Rapportert forventet levealder varierer på tvers av land, kilder og tidsperioder. En nylig metaanalyse rapporterte en median overlevelse på 22,0 år. Pasienter født etter 1990 hadde imidlertid en forventet levealder på 28,1 år, noe som viser de gunstige effektene av kortikosteroidbehandling.⁷

Pasienter med DMD har progressivt tap av funksjon^1,8-18

Viktigheten av nøyaktig måling av progresjon og behandlingsresultater

Ved DMD støtter klinikere seg på ulike tester for å vurdere sykdomsprogresjon. Den progressive utviklingen og den store fenotypiske variasjonen som kjennetegner DMD, krever sensitive, relevante, valide og pålitelige måleverktøy for å vurdere sykdomsmanifestasjonene og forutsi sykdomsforløpet. Fremskritt innen behandling og oppfølging av DMD understreker behovet for å identifisere valide endepunkter hos både ambulante og ikke-ambulante DMD-pasienter på tvers av kliniske og forskningsmessige sammenhenger.¹⁹

Flere typer tester brukes ved DMD for å vurdere fysisk sykdomsprogresjon på tvers av kliniske og forskningsmessige sammenhenger, inkludert: motoriske funksjonstester, muskelstyrkestester og magnetisk resonansspektroskopi (MRS).

Tester som vurderer motorisk funksjon

4SC

Fire-trinns trappetest ( 4SC)

4SC måler tiden det tar for deltakeren å gå opp fire standardiserte trappetrinn. 4SC anses som et gyldig, pålitelig og lett administrerbar test på motorisk funksjon. Den er nyttig for å vurdere dynamisk balanse, funksjonelle evner og fallrisiko hos ambulante barn med DMD.¹⁹

Langsommere 4SC korrelerer med redusert evne til å utføre daglige aktiviteter og er prediktiv for nedgang i helserelaterte livskvalitetsmål og tap av gangfunksjon (LoA). En >6-sekunders 4SC er prediktiv for større sannsynlighet for 10 % forverring i 6MWD. I tillegg predikerer en >8-sekunders 4SC større sannsynlighet for LoA over 12 måneder, og en behandlingseffekt på 4,7 ± 7,5 sekunder for kortikosteroid-behandlede pasienter ≥7 år er blitt påvist.²⁰ En 12-måneders nedgang i trappeklatringshastighet på −0,035 oppgaver/sekund (der en oppgave defineres som å gå opp alle fire trinn) over tolv måneder kan defineres som en klinisk meningsfull endring.²¹

NSAA

North star ambulatory assessment (NSAA)

NSAA er et funksjonelt motorisk utfallsmål som er mye brukt både i klinisk praksis og i kliniske studier. Det er en validert og pålitelig DMD-spesifikk vurderingsskala, anerkjent som et standardisert endepunkt for å vurdere sykdomsforløpet fra 3–5 års alder frem til tap av gangfunksjon (LoA).²² NSAA er en standardisert fysioterapeutisk vurdering av motorisk funksjon i underekstremitetene hos ambulante barn med DMD, bestående av 17 elementer som skåres på en skala fra 0–2. Når sykdommen forløper naturlig forbedres skåren opp til seks års alder, etterfulgt av en gjennomsnittlig nedgang på omtrent 3,7 poeng per år etter syv års alder.^23,24 Reduksjon på 2,0 NSAA-elementer indikerer en klinisk relevant progresjon av sykdommen.²⁵ Videre anses fullstendig tap av funksjon i ett NSAA-element, eller nedgang i 1–2 elementer, som en klinisk betydningsfull endring av både pasienter og foreldre.²³ Høyere NSAA-skår ved baseline er også assosiert med LoA ved en høyere alder, og lavere skår er direkte korrelert med økt risiko for LoA.^23,24

TTR

Time to rise (TTR)

TTR måler tiden det tar å reise seg opp og stå rett fra liggende posisjon på gulvet. Det er en klinisk meningsfull test for progresjon og en prognostisk faktor for tid til tap av gangfunksjon (LoA). Det er vist at raskere TTR ved baseline er signifikant assosiert med høyere alder ved LoA (p<0,001).²⁴ I tillegg ble det rapportert en risikoøkning på 10 % for LoA over samme tidsperiode for hver sekund økning i TTR ved baseline.²⁴ TTR er også identifisert som en viktig prognostisk faktor for sykdomsprogresjon.²⁶

6MWT

6-minutters gangtest (6MWT)

6MWT måler tilbakelagt distanse langs en 60-meters vannrett bane over 6 minutter. Det er et veletablert utfallsmål for en rekke sykdommer. Selv om dette er en generell gangtest og ikke en DMD-spesifikk test, vurderer den motorisk funksjon og utholdenhet, som er nøkkelaspekter ved sykdomstilstanden. Minste klinisk relevante forskjell (MCID) for 6MWT, vurdert hos 174 DMD-pasienter, var 28,5 og 31,7 meter basert på to ulike statistiske analysemetoder.²¹ 6MWT har vist validitet, sensitivitet og pålitelighet for overvåking av DMD-pasienter. Videre korrelerer 6MWT med sykdomsprogresjon og skjelettmuskelstyrke målt ved kvantitativ kneekstensjon, utholdenhet og grovmotoriske ferdigheter. Testen kan brukes fra 5 års alder frem til tap av gangfunksjon (LoA).²⁷ 6MWT har imidlertid flere begrensninger, inkludert utfordringer med statistisk styrke på grunn av interindividuell variabilitet mellom pasienter, påvirkning av alder ved baseline (forbedret ytelse hos unge pasienter versus nedgang hos eldre pasienter), og en læringseffekt, dvs. at pasienter har en tendens til å bli bedre med øvelse.^22,28,29

MFM

Motorisk funksjonstest (MFM)

MFM er en standardisert vurderingsskala som brukes til å evaluere motorisk funksjon og overvåke sykdomsprogresjon ved nevromuskulære sykdommer, inkludert DMD. MFM er en veletablert, validert test som brukes både hos ambulante og ikke-ambulante pasienter fra 6 til 60 år. MFM brukes rutinemessig som et endepunkt i kliniske studier og i klinisk praksis. Den består av tre forskjellige dimensjoner (D) med totalt 32 elementer: D1 for stående og forflytninger, D2 for aksial og proksimal motorisk kapasitet, og D3 for distal motorisk kapasitet. Når MFM brukes i serielle vurderinger, er det et effektivt verktøy for å bygge en pasientprofil av fysisk funksjonsnedsettelse som kan identifisere endringer over tid.³⁰

10MWRT

10-meter løpe/gå-test (10MWRT)

10MWRT er et mål som ofte brukes i poliklinisk setting. Det er en høy korrelasjon mellom prosentvis endring i 10MWRT og prosentvis endring i 6-minutters gangtest (6MWT). For eksempel tilsvarer 6 sekunder for å fullføre 10MWRT 358 meter på 6MWT. I tillegg indikerer <6 sekunder for å fullføre 10MWRT fortsatt gangfunksjon i de påfølgende 12 månedene, mens >10–12 sekunder indikerer høy risiko for tap av gangfunksjon i samme periode.²⁰ 10MWRT kan være et verdifullt alternativ til 6MWT, med høy sensitivitet, en sterk prediktiv faktor, og kan brukes frem til 12 års alder hos en stor andel av guttene (>80 %).³¹

SV95C

Ganghastighet 95. persentil (SV95C)

SV95C er et digitalt mål fra praktisk klinisk hverdag (målt ved ankelen av en validert bærbar enhet) på topp gangytelse som bestemmer minimumshastigheten av de raskeste 5 % av skrittene tatt av en bruker. Med andre ord, 95 % av skrittene er langsommere og 5 % er raskere enn SV95C. SV95C er det første bærbare digitale endepunktet som er godkjent av Det europeiske legemiddelbyrået (EMA) for bruk som primært endepunkt for å måle gangfunksjon hos pasienter med DMD i alderen ≥4 år.³²

Test som vurderer muskelstyrke

Kne-ekstensjon

Kvantitativ muskeltesting (QMT) kan brukes longitudinelt for vurdering av DMD-sykdomsstatus. Måling av kneekstensjonstyrke gjøres i sittende stilling med kneleddet i 90 graders posisjon, og den maksimale ekstensjonskraften måles med et dynamometer. De gjennomsnittlige endringene over ett år er signifikant forskjellige hos DMD-pasienter sammenlignet med friske kontroller. Det er vist korrelasjon mellom muskelstyrketester og andre vurderinger.³³

Albue-fleksjon

Kvantitativ muskeltesting (QMT) av albueekstensjon kan brukes hos ikke-ambulante pasienter. Pasienten sitter på en stol med albueleddet posisjonert i 90 grader, og maksimal ekstensjonsstyrke måles med et dynamometer. Performance of the Upper Limb (PUL) er en annen test som har vist pålitelighet og korrelasjon med 6-minutters gangtest (6MWT) når den brukes hos ambulante pasienter.³³

Test som vurderer muskelmorfologi

MRS

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) vastus lateralis

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) av skjelettmuskler er ikke-invasive biomarkører som er sensitive for patologiske endringer i dystrofiske muskler. Bruken av avbildningsteknikker har blitt utforsket i økende grad for å oppdage og følge tidlige muskelrelaterte forandringer. Fettfraksjonsanalyse med skjelettmuskel-MRS måler hvor mye muskelvev som er erstattet med fettvev.

Muskelfettfraksjonen, målt ved MRS, kvantifiserer nivået av fettinfiltrasjon, som igjen er omvendt korrelert med muskelfunksjon. Kvantitative magnetisk resonans-biomarkører (MR-biomarkører) har potensial til å følge sykdomsprogresjon ved DMD og fungere som endepunkter i kliniske studier. Det er vist at MR-målinger korrelerer med funksjonelle resultater over tid. Vastus lateralis fettfraksjon (VLFF) målt med MRS var omvendt korrelert med muskelfunksjon, som bestemt av gangstatus, 4SC og TTR.³⁴

Finn ut mer

Diagnose